全球藥企都在布局PD-1 plus，思路繁多，到底哪條路才是最正確的？目前并無標(biāo)準(zhǔn)答案，部分MNC的思考與布局已印證了這一點。

例如，作為免疫治療的開創(chuàng)者，百時美施貴寶（BMS）就向我們展現(xiàn)了PD-1 plus探索的多樣性。在其探索中，既有證據(jù)豐富的成熟組合，也有在現(xiàn)有產(chǎn)品基礎(chǔ)上延展的新型聯(lián)合療法，還有未來的“制高點行動”。

可能這種多樣性，恰恰才是PD-1 plus的“精髓”：PD-1 plus并非某一種固定模式，而是“以臨床需求為錨點，以機制協(xié)同為內(nèi)核，以技術(shù)創(chuàng)新為延伸”的動態(tài)調(diào)整體系。

/ 01 /雙免組合“歷久彌新”

基于百時美施貴寶的實際行動，不難得出一個結(jié)論：在PD-1 plus的探索中，證據(jù)豐富的成熟組合，仍是不容忽視的存在。最典型的例子，無疑是納武利尤單抗+伊匹木單抗（簡稱“O+Y”）的雙免組合。

百時美施貴寶很早就開始探索差異化的PD-1 plus策略，雙免O+Y是全球有史以來第一個雙重免疫檢查點抑制劑組合，從2015年開始登場，至今已經(jīng)在全球獲批用于7個瘤種。

一個不容忽視的事實是，近年來，當(dāng)所有人都期待尋找PD-1迭代管線，成果仍有待驗證的同時，雙免O+Y作為一款已上市近十年、積累了大量臨床證據(jù)的經(jīng)典組合，卻還在不斷創(chuàng)造新歷史。

比如2024年的ASCO，III期研究CheckMate-9DW，作為肝膽腫瘤領(lǐng)域唯一的LBA登場。

該研究對比了雙免O+Y對比侖伐替尼或索拉非尼，用于晚期肝癌一線的療效。在雙免O+Y之前， PD-(L)1+抗血管方案已經(jīng)確認(rèn)了免疫療法在肝癌一線中的地位，但CheckMate-9DW研究進一步提示了雙免在其中的獨特臨床價值：為這一高死亡率癌種患者提供了更有效控制疾病、實現(xiàn)更長期生存的新希望。

數(shù)據(jù)顯示，雙免O+Y組合的中位OS達到23.7個月，“這是我們在晚期HCC中觀察到的最長的中位OS之一。”德國美因茨大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的Peter R. Galle博士表示。

不僅如此，雙免O+Y高達36%的ORR、超過30個月的mDOR更是進一步使其在一眾免疫療法中脫穎而出：這意味著雙免O+Y能更充分地調(diào)動并維持患者的免疫反應(yīng)、實現(xiàn)更持久的疾病控制，這可能也是其3年OS率高達38%的一個關(guān)鍵原因。

2025年以來，雙免O+Y仍在延續(xù)強勢表現(xiàn)。在年初的ASCO GI會議上，雙免O+Y應(yīng)用于MSI-H/dMMR mCRC的CheckMate-8HW研究公布了最新結(jié)果，標(biāo)志著雙免O+Y成為有史以來第一個在MSI-H/dMMR mCRC 患者中，被證實獲益顯著優(yōu)于單免治療的方案，奠定了全新標(biāo)準(zhǔn)治療的地位。

具體來說，雙免O+Y相對于單藥，在主要終點——全線人FS方面，將疾病進展或死亡風(fēng)險顯著降低了38%（HR 0.62，P=0.0003）；兩組ORR分別為71% vs 58%（P = 0.0011），同樣是具有顯著統(tǒng)計意義的差異。

剛剛結(jié)束的ESMO大會上，CheckMate-8HW再次作為LBA入選，并公布了備受關(guān)注的次要終點結(jié)果：雙免O+Y對比單藥，在全線人群中的OS數(shù)據(jù)盡管還未成熟，但獲益趨勢已非常明確，HR達0.61——對于PD-1單藥療效已非常優(yōu)秀的MSI-H/dMMR mCRC，雙免O+Y成功在其基礎(chǔ)上實現(xiàn)了二次突破。

總結(jié)CheckMate-9DW和CheckMate-8HW兩項研究的數(shù)據(jù)，不難發(fā)現(xiàn)雙免O+Y對比以往的免疫治療方案，或是戰(zhàn)勝了更強的對照藥物（侖伐替尼），或是直接在頭對頭單免中勝出，這也正是雙免O+Y作為“PD-1 plus”模式的核心價值所在。

即便在肺癌這一免疫治療競爭“白熱化”的賽道，雙免O+Y的顛覆力依舊不容忽視。今年7月份，該組合獲NMPA批準(zhǔn)，適用于PD-L1≥1%的NSCLC一線治療，成為中國首個獲批的肺癌雙免疫聯(lián)合療法。

這一獲批基于CheckMate-227研究——目前NSCLC一線免疫治療領(lǐng)域隨訪時間最長的III期研究之一，更充分地展現(xiàn)了雙免療法的“拖尾效應(yīng)”和長生存獲益：使22%的PD-L1≥1%患者實現(xiàn)6年長生存（化療組13%），且在PD-L1<1%的患者中表現(xiàn)出一致獲益趨勢（6年OS率：16% vs. 5%），給患者帶來了“免化療”的長生存新希望。

同時，該方案在攜帶KEAP1、STK11等突變的難治性非小細(xì)胞肺癌患者中觀察到獲益趨勢。要知道，上述患者一直是免疫治療領(lǐng)域的“硬骨頭”，長期處于“難治、無優(yōu)解“的困境；而CheckMate-227研究中，雙免O+Y用于KEAP1、STK11突變患者的4年OS率分別達44%（化療組0%）、19%（化療組5%）。

/ 02 /PD-1聯(lián)用仍是繞不開的話題

雙免O+Y的“歷久彌新”反映出一個真理：在PD-1 plus的探索過程中，扎實的機制基礎(chǔ)是繞不開的底層邏輯，也是其上市10年后仍能不斷脫穎而出的關(guān)鍵。

畢竟，雙免O+Y的成功與其清晰的協(xié)同作用機制密不可分。

目前最受認(rèn)可的觀點是，CTLA-4抑制劑主要作用于免疫細(xì)胞激活的早期階段，可促使 T 細(xì)胞大幅增殖、活化；而 PD-1抑制劑作用于免疫反應(yīng)的效應(yīng)階段，能恢復(fù)已增殖、活化的 T 細(xì)胞對腫瘤的識別、殺傷能力。因此，兩者聯(lián)合應(yīng)用可實現(xiàn)協(xié)同增效，產(chǎn)生高效且持久的抗腫瘤作用。

當(dāng)然，鑒于生命科學(xué)的復(fù)雜性，上述機制并非唯一解釋。Y藥伊匹木單抗（CTLA-4 抑制劑）具有獨特的對調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）的清除作用，也是二者聯(lián)用實現(xiàn)療效突破的重要原因。這得益于其IgG1亞型結(jié)構(gòu)，能夠通過介導(dǎo)ADCC/ADCP效應(yīng)，選擇性清除腫瘤微環(huán)境中高表達CTLA-4的Treg。伊匹木單抗的這一特性，也使其有別于采用IgG2結(jié)構(gòu)的CTLA-4單抗，或是PD-1/CTLA-4雙抗——后者的靶細(xì)胞包括效應(yīng)性T細(xì)胞，因此其Fc段常被弱化，以避免清除效應(yīng)性T細(xì)胞、削弱免疫效應(yīng)。

近期，2025年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎的公布，進一步從基礎(chǔ)層面印證了Treg調(diào)控機制的重要性：該獎項正是授予了揭示Treg作用的三位科學(xué)家。Treg 雖被稱為免疫系統(tǒng)的“穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)器”，在腫瘤治療中卻可能成為“絆腳石”—— 諸多研究證實，腫瘤微環(huán)境中 Treg 的大量存在，與多種癌癥患者預(yù)后不良、轉(zhuǎn)移風(fēng)險增加、對免疫治療反應(yīng)降低及復(fù)發(fā)率升高呈正相關(guān)。因此，靶向清除 Treg 細(xì)胞是腫瘤治療的有效策略之一，尤其是對于HCC等腫瘤微環(huán)境呈現(xiàn)高度免疫抑制特征的癌種。

扎實的機制基礎(chǔ)與豐富的臨床證據(jù)是雙免O+Y持續(xù)發(fā)揮價值的關(guān)鍵，顯然也為PD-1 plus探索指明了方向：未來，以 PD-1抑制劑為基礎(chǔ)的藥物聯(lián)用，仍是繞不開的核心路徑——畢竟，雖然都在想顛覆PD-1，卻不要忘了PD-1是目前腫瘤領(lǐng)域研發(fā)認(rèn)知最深刻的靶點之一。

這一點，也在百時美施貴寶的實踐中也得到了驗證：其在PD-1抑制劑基礎(chǔ)上的研發(fā)延展，并未止步。

O藥與LAG-3的聯(lián)用，我們并不陌生。作為第三個“上岸”的免疫檢查點靶點，LAG-3一直是百時美施貴寶構(gòu)筑差異化管線的關(guān)鍵。O藥/relatlimab固定劑量復(fù)方注射液Opdualag已在部分海外市場獲批，并且從后續(xù)探索來看，百時美施貴寶對O藥與LAG-3的組合抱有極高的期待。

這在百時美施貴寶于國內(nèi)同步開展的NSCLC 一線 III 期研究RELATIVITY-1093中得到了直接體現(xiàn)。該研究采用“Opdualag+化療”的方案設(shè)計，不僅頭對頭挑戰(zhàn)當(dāng)前臨床中應(yīng)用廣泛的“帕博利珠單抗+化療”方案，甚至聚焦于PD-L1表達≥1%的人群。如果研發(fā)成功，堪稱對現(xiàn)有肺癌一線治療體系的又一次潛在顛覆。

同時，百時美施貴寶在 PD-1 聯(lián)用的探索中也并未局限于 CTLA-4、LAG-3這類已驗證的成熟靶點，而是同步向“未成藥靶點”領(lǐng)域延伸，試圖搶占下一代聯(lián)用策略的先機。

O藥+atigotatug的組合，正是這一思路的典型。atigotatug針對的靶點fucosyl-GM1，在小細(xì)胞肺癌（SCLC）中呈高表達，而在人體正常組織中表達有限，這一特性與當(dāng)前 SCLC 領(lǐng)域熱門的 DLL3 靶點高度相似，意味著藥物有望既能精準(zhǔn)靶向腫瘤，又能最大程度降低對正常組織的損傷，從機制上保障了治療的有效性與安全性。盡管 fucosyl-GM1 靶點目前尚無藥物獲批，百時美施貴寶公布的早期數(shù)據(jù)已展現(xiàn)出可觀的潛力。也正因此，以“O藥+atigotatug”治療 SCLC 的 III 期研究已在全球范圍內(nèi)啟動，中國也同步參與其中。

從百時美施貴寶的實際行動不難看出，在PD-1 plus 的探索中，PD-1本身依舊是極具價值的核心存在，仍有廣闊的探索空間待挖掘。

/ 03 /下一代PD-1 plus制高點的答案是什么？

當(dāng)然，新機制藥物無疑是 PD-1 plus 探索中繞不開的核心議題，更是未來搶占該賽道制高點的關(guān)鍵方向之一。在這一領(lǐng)域，百時美施貴寶也在積極布局，同樣為行業(yè)提供了極具價值的參考。

在下一代 PD-1 plus 探索中，基于 PD-1本身的機制優(yōu)化已成必然趨勢，PD-(L) 1 雙抗正是其中的重要路徑。百時美施貴寶引進的 PD-L1/VEGF 雙抗pumitamig（BNT-327），本質(zhì)就是這一思路的具象化落地。

除了非小細(xì)胞肺癌等熱門領(lǐng)域，百時美施貴寶也試圖選擇更具潛力的差異化路徑：布局SCLC、TNBC等相對冷門、治療手段更匱乏的癌種。這也體現(xiàn)了也體現(xiàn)了百時美施貴寶在創(chuàng)新落地上的差異化判斷——優(yōu)先讓新機制藥物惠及未滿足需求最突出的患者。

這一策略的前景已在早期臨床數(shù)據(jù)中得到驗證。在今年的世界肺癌大會（WCLC）上，BNT-327聯(lián)合化療用于ES-SCLC一線治療的Ⅱ期研究中期結(jié)果亮眼：38例可評估療效的患者中，客觀緩解率（ORR）高達76.3%，疾病控制率（DCR）更是達到100%；所有43例患者的中位無進展生存期（PFS）為6.8個月，且安全性良好，僅14%患者終止pumitamig治療。

目前，PD-(L)1/VEGF雙抗在ES-SCLC領(lǐng)域的布局相對稀缺，結(jié)合pumitamig的早期數(shù)據(jù)，以及百時美施貴寶在腫瘤領(lǐng)域成熟的臨床落地能力，業(yè)內(nèi)普遍認(rèn)為其在該適應(yīng)癥的研發(fā)中具備“領(lǐng)跑潛力”。此外，據(jù)半年報信息，公司還在籌劃更多圍繞pumitamig的新臨床試驗，后續(xù)進展值得關(guān)注。

除了聚焦 PD-(L)1雙抗的機制升級，未來，百時美施貴寶也有望憑借自身豐富的管線，進一步拓展PD-1 plus的聯(lián)用生態(tài)，瞄準(zhǔn)更前沿的治療方向。例如，IO+ADC被業(yè)內(nèi)公認(rèn)為腫瘤治療的下一代熱門賽道——ADC 可精準(zhǔn)遞送細(xì)胞毒性藥物殺傷腫瘤，同時釋放腫瘤抗原激活免疫反應(yīng)，與 IO 形成天然協(xié)同，而百時美施貴寶在ADC領(lǐng)域同樣擁有前瞻且重量級的布局。

總之，當(dāng)前的布局或許只是百時美施貴寶深耕 PD-1 plus 的起點，未來 PD-1 plus 的聯(lián)用形態(tài)將更趨多元，可覆蓋的癌種與患者群體也會進一步擴大，其探索空間仍有巨大挖掘潛力。相信百時美施貴寶會繼續(xù)推進相關(guān)工作，后續(xù)動態(tài)值得期待。

/ 04 /總結(jié)

PD-1 plus制高點的探索沒有定數(shù)。

不過，也恰恰是這種變數(shù)，或許更讓我們?nèi)ニ伎迹琍D-1 plus的探索路徑應(yīng)該如何。畢竟，創(chuàng)新藥的價值，從來不止于實驗室里的數(shù)據(jù)，更在于患者能否真正用得上、用得好。

從這個角度來看，百時美施貴寶在 PD-1 plus賽道中的布局，其實又有另一番思考：從成熟聯(lián)合方案的落地、基礎(chǔ)機制的延伸探索，到面向未來制高點的差異化布局，所呈現(xiàn)的清晰層次感，某種程度上正是基于 “讓創(chuàng)新真正觸達患者” 的核心考量。

這種 “以臨床需求為導(dǎo)向、兼顧當(dāng)下應(yīng)用與長遠(yuǎn)突破” 的布局邏輯，尤其值得行業(yè)借鑒。

       原文標(biāo)題 : 火熱的PD-1 plus之爭，答案不只一個