前言

雙載荷抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）與肽類藥物偶聯(lián)物（PDC）的出現(xiàn)，標志著靶向治療領域的重要進化。

01

背景

抗體藥物偶聯(lián)物（ADCs）因其能夠將細胞毒素精準遞送至癌細胞而備受關注，被譽為治療腫瘤的“魔法子彈”。然而，ADC在臨床應用中仍面臨腫瘤異質性和耐藥性問題。臨床數(shù)據(jù)表明，對拓撲異構酶I抑制劑（Topo1i）類ADC產(chǎn)生耐藥性后，往往對同類機制的ADC也會同步耐藥，且這種耐藥性與靶向抗原無關。

在化療時代，藥物組合常用于解決腫瘤的異質性和癌癥治療中的獲得性耐藥的問題。進入精準治療時代后，將ADC與多種抗癌藥物（包括傳統(tǒng)化療、分子靶向藥物和免疫療法）聯(lián)合使用自然作為一種思路延伸。為了在保持安全性的同時提升單有效載荷ADC的治療效果，雙有效載荷ADC應運而生。

02

新興療法：雙載荷ADC/PDC

抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）是將靶向抗體、連接子（linker）與細胞毒性藥物（payload）結合的一種靶向治療策略，利用抗體識別腫瘤細胞，隨后經(jīng)內(nèi)吞、連接子斷裂釋放有效載荷，從而殺傷腫瘤細胞。

然而，單載荷ADC依賴單一細胞毒性機制可能使耐藥亞群逃逸。

雙有效載荷ADC是在同一抗體分子上偶聯(lián)兩種互補的細胞毒性藥物或功能分子，因此可以同時殺死多種腫瘤細胞，有望克服藥物耐藥性、增強腫瘤選擇性并拓寬治療窗口。這一策略類似聯(lián)合療法，但以單一藥物形式遞交。

安全性對于ADC在低靶點抗原和異質腫瘤中的療效至關重要”。多種新興的單劑結合藥物模式，包括雙特異性ADC、前體-藥物偶聯(lián)物、免疫刺激型ADC和蛋白質降解劑ADC等，已被視為應對這些挑戰(zhàn)的下一代ADC平臺。

 The Structure of Dual-payload ADCs 

對PDC而言同樣如此。肽小巧靈活、穿透性強，通過精確設計，科學家可以控制每種藥物的釋放方式和時間。使載荷可以在腫瘤的特定部位依次激活，或僅在特定腫瘤特異條件下激活，把“組合療法”做到更精細的遞送控制中。雙有效載荷PDC因此具備與ADC類似的優(yōu)勢，同時利用肽的小型化特點提升遞送靈活性和精準性。

A schematic of a peptide–drug conjugate structure

03

雙載荷ADC/PDC：全球研發(fā)動態(tài)一覽

作為新興療法，目前臨床試驗中的雙重有效載荷藥物仍不多見，目前ADC在開發(fā)階段領先于PDC，雙有效載荷 ADC 中已有兩款處于早期臨床試驗階段，而雙有效載荷 PDC 尚未進入臨床。藥研網(wǎng)據(jù)公開數(shù)據(jù)統(tǒng)計，全球目前已有超20家制藥企業(yè)公布其雙載荷ADC管線布局，包括Araris、CrossBridge Bio、Sutro 、Hummingbird等海外企業(yè)，以及信達生物、康弘藥業(yè)、康寧杰瑞、宜聯(lián)生物、多禧生物、啟德醫(yī)藥、Adcoris、親合力生物等國內(nèi)企業(yè)。其中，中國藥企在雙有效載荷ADC方面進展領先：進度最靠前的兩款分別是信達的IBI3020和康弘藥業(yè)的KH815。全球雙有效載荷ADC管線盤點（藥研網(wǎng)團隊據(jù)公開數(shù)據(jù)不完全統(tǒng)計）

1

雙載荷ADC—IBI3020和KH815駛入快車道

IBI3020，是首款基于Innovent專有DuetTx雙有效載荷ADC平臺開發(fā)的雙有效載重ADC，也是全球首個開始人體試驗的雙有效載荷ADC，目前進度領先于同類產(chǎn)品，今年4月在晚期惡性腫瘤患者中的I期研究完成首例患者給藥。IBI3020針對CEACAM5，包含兩個已臨床驗證的有效載荷。CEACAM5是一種細胞表面糖蛋白，參與癌細胞的粘附、侵入和轉移。它在結直腸癌、非鱗狀肺癌、胃癌和胰腺癌等實體腫瘤中表達過多，但在健康組織中表達有限，因此成為潛在安全且有前景的治療靶點。

另一款康弘藥業(yè)的KH815是一期試驗;其資產(chǎn)是一種靶向TROP2分子，具有拓撲異構酶1抑制劑和RNA聚合酶2抑制劑載荷。該研究原計劃于四月開始第一階段試驗，但目前看來尚未開始招募患者。

總體來看，中國 Biotech 企業(yè)在臨床前研發(fā)上領先，而國外企業(yè)在融資和合作方面表現(xiàn)更為活躍，詳見下表。

雙載荷 ADC 交易一覽

雙載荷 ADC 融資一覽

2

雙載荷PDC：Avacta公司領先

在雙有效載荷 PDC 領域，Avacta Therapeutics憑借其雙有效載荷pre|CISION 技術脫穎而出。

據(jù)Labiotech報道，Avacta公司CEO透露：“我們研發(fā)的連接技術可將兩個獨立藥物分子連接至pre|CISION肽鏈，當腫瘤微環(huán)境中發(fā)生單次FAP（成纖維細胞激活蛋白）裂解時，這些藥物分子便會釋放。Avacta專有的pre|CISION肽是其藥物遞送平臺的基礎，該平臺針對實體瘤中的FAP發(fā)揮作用。"

FAP是一種蛋白酶，在90%的人類實體瘤基質區(qū)細胞外表面表達。關鍵在于FAP介導的細胞外載荷釋放具有兩大特性：其一，pre|CISION肽對FAP具有高度選擇性，不會被其他蛋白酶激活，從而形成高度特異性的腫瘤釋放機制；其二，基于細胞外釋放特性，該療法能顯著激活旁觀者效應——即釋放的載荷既能殺傷基質中的FAP陽性細胞，也能消滅FAP陰性的腫瘤細胞。"  

Avacta公司已有一款單載荷PDC候選藥物進入臨床階段，近期公布的首次臨床前數(shù)據(jù)顯示：其雙載荷pre|CISION技術在多種互補載荷組合中均展現(xiàn)出強勁的FAP選擇性遞送能力及顯著的抗腫瘤活性。 

作為該市場的首個進軍者，Avacta開發(fā)了一種基于廣泛使用機制的組合療法—將拓撲異構酶I抑制劑（例如exatecan或SN38）與DNA損傷修復（DDR）通路中關鍵耐藥機制的抑制劑相結合。

這種聯(lián)合方案旨在讓強效抗癌藥物通過破壞DNA或遺傳密碼發(fā)揮作用，同時抑制該藥物的耐藥機制。"此類聯(lián)合療法將使我們能夠針對最易對拓撲異構酶I抑制劑產(chǎn)生耐藥性的癌癥進行精準打擊。“Avacta公司CEO表示，“借助與Tempus的戰(zhàn)略合作，我們將運用人工智能優(yōu)化組合方案設計，基于人類癌癥中觀察到的耐藥機制規(guī)劃理性組合療法。我們的雙載荷PDC候選產(chǎn)品預計將于2027年向衛(wèi)生部門提交。”

04

總結

新一代雙重載荷藥物旨在提升腫瘤清除率、延緩或預防耐藥性，為癌癥患者提供更強效、更靈活的治療方案。雙載荷 ADC/PDC 或將成為推動癌癥治療領域發(fā)展的下一個重要里程碑。

隨著更多候選藥物通過臨床前及早期臨床研究階段，它們也凸顯了精準聯(lián)合療法在腫瘤學領域日益增長的潛力。期待不久后有更多雙有效載荷候選產(chǎn)品如雙特異性抗體般迎來爆發(fā)式增長。

       原文標題 : 雙載ADC/PDC藥物崛起：研發(fā)全景盤點