1817年，詹姆斯·帕金森（James Parkinson）在《一篇關(guān)于震顫麻痹的論文》（An Essay on the Shaking Palsy）中詳細(xì)描述了一種被稱(chēng)為“震顫麻痹”的疾病，患者不僅面臨無(wú)意識(shí)的震顫和肌無(wú)力，甚至在行走時(shí)會(huì)不由自主地變?yōu)樾∨?。兩百年過(guò)去了，這種后來(lái)以他名字命名的疾病——帕金森病（Parkinson's Disease，PD），已經(jīng)成為全球第二大常見(jiàn)的神經(jīng)退行性疾病，我國(guó)已有超過(guò)500萬(wàn)帕金森病患者，占全球帕金森病患者數(shù)量約一半。

雖然有了 左旋多巴（L-dopa）這樣的“黃金標(biāo)準(zhǔn)”藥物，但其局限性亦日益凸顯。隨著病程進(jìn)展和長(zhǎng)期用藥，患者常出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)波動(dòng)（如“劑末效應(yīng)”）和異動(dòng)癥，且非運(yùn)動(dòng)癥狀（如認(rèn)知障礙、疼痛）往往缺乏有效干預(yù)手段。因此，開(kāi)發(fā)能夠兼顧多巴胺能與非多巴胺能通路，且具有潛在神經(jīng)保護(hù)作用的新型藥物，成為神經(jīng)藥理學(xué)研究的重點(diǎn)方向。

今天我們要講述的就是——沙芬酰胺（Safinamide）。沙芬酰胺作為一種具有雙重作用機(jī)制的新型α-氨基酰胺衍生物，其研發(fā)歷程展現(xiàn)了從抗癲癇藥物篩選到抗帕金森病藥物開(kāi)發(fā)的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)邏輯。本文將詳細(xì)回顧 沙芬酰胺 的發(fā)現(xiàn)過(guò)程、構(gòu)效關(guān)系研究、獨(dú)特的作用機(jī)制及其臨床應(yīng)用價(jià)值。

一、藥物發(fā)現(xiàn)：從米拉醋胺到沙芬酰胺的演進(jìn)

藥物研發(fā)往往充滿了偶然。沙芬酰胺 的故事始于一個(gè)叫做 米拉醋胺（Milacemide）的化合物。米拉醋胺 的化學(xué)結(jié)構(gòu)相對(duì)簡(jiǎn)單，是一種乙酰胺衍生物（2-n-戊氨基乙酰胺）。

米拉醋胺 最初被設(shè)計(jì)為抗癲癇藥物，它在某些特定的癲癇模型（如荷包牡丹堿誘導(dǎo)的癲癇）中表現(xiàn)出色，但在其他模型中卻效果平平 。更有趣的是，米拉醋胺 是大腦中單胺氧化酶B（MAO-B）的底物，它會(huì)被代謝成甘氨酸——一種抑制性神經(jīng)遞質(zhì)�？茖W(xué)家們?cè)�本寄希望于它能成為一種治療癲癇的重磅炸彈，但臨床試驗(yàn)結(jié)果令人失望。我在摩熵醫(yī)藥數(shù)據(jù)庫(kù)中回溯該項(xiàng)目歷史時(shí)發(fā)現(xiàn)，米拉醋胺 的開(kāi)發(fā)因療效未達(dá)預(yù)期而在當(dāng)時(shí)被迫終止。

_{截圖來(lái)源：摩熵醫(yī)藥-全球藥物研發(fā)數(shù)據(jù)庫(kù)}

盡管 米拉醋胺 作為藥物失敗了，但它留下的生化線索卻引起了埃爾巴公司藥物化學(xué)家保羅·皮瓦內(nèi)羅（Paolo Pevarello）及其團(tuán)隊(duì)的濃厚興趣。他們注意到，米拉醋胺 雖然抗驚厥效果不佳，但它確實(shí)是MAO-B的底物，且其分子骨架具有良好的代謝穩(wěn)定性。這引發(fā)了一個(gè)關(guān)鍵的科學(xué)問(wèn)題：是否可以通過(guò)修飾這個(gè)分子骨架，切斷其生成甘氨酸的代謝路徑，轉(zhuǎn)而強(qiáng)化其自身的神經(jīng)調(diào)節(jié)活性？

為了回答這個(gè)問(wèn)題，研究團(tuán)隊(duì)啟動(dòng)了一項(xiàng)龐大的構(gòu)效關(guān)系（SAR）研究計(jì)劃。他們不再將目標(biāo)局限于尋找甘氨酸的前體，而是試圖合成一類(lèi)全新的α-氨基酰胺衍生物。

這項(xiàng)化學(xué)工程主要圍繞分子的三個(gè)核心區(qū)域進(jìn)行改造：

1. 氨基末端：研究人員移除了 米拉醋胺 原有的戊基鏈，嘗試引入更復(fù)雜的基團(tuán)，以改變分子的親脂性和受體結(jié)合能力。

2. 芳香環(huán)區(qū)域：他們引入了芐基結(jié)構(gòu)，并在芳環(huán)的不同位置嘗試添加鹵素（如氯、氟）或烷氧基取代基。這被證明是決定活性的關(guān)鍵步驟。

3. 連接臂：調(diào)整兩個(gè)芳香環(huán)之間的距離和連接方式，以?xún)?yōu)化分子在靶點(diǎn)口袋中的空間構(gòu)象。

在合成了數(shù)百個(gè)化合物并進(jìn)行了艱苦的篩選后，規(guī)律逐漸浮出水面。數(shù)據(jù)顯示，保留芐基仲氨基結(jié)構(gòu)對(duì)于保持活性至關(guān)重要，而引入大的親脂性基團(tuán)（特別是芐氧基）能顯著提升抗驚厥效力。更重要的是，研究人員發(fā)現(xiàn)，這些新分子的抗癲癇活性與甘氨酸的生成毫無(wú)關(guān)系，也與單純的MAO抑制作用不完全平行。這意味著，他們可能觸碰到了一個(gè)新的作用機(jī)制。

在眾多衍生物中，代號(hào)為PNU-151774E的分子脫穎而出。它的化學(xué)名稱(chēng)是(S)-2-[[(3-氟芐基)氧基]芐基]氨基]丙酰胺甲磺酸鹽，即后來(lái)的 沙芬酰胺（Safinamide）。

沙芬酰胺 的結(jié)構(gòu)優(yōu)化可謂是神來(lái)之筆：

•氟原子的引入：在遠(yuǎn)端苯環(huán)的間位（3-位）引入一個(gè)氟原子。這一微小的改動(dòng)極大地提高了分子的代謝穩(wěn)定性，并增強(qiáng)了其穿透血腦屏障的能力。相比于氯代衍生物，氟代衍生物通常具有更佳的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。

•手性的選擇：研究團(tuán)隊(duì)特意分離并測(cè)試了(R)-對(duì)映體和(S)-對(duì)映體。雖然兩者在抗驚厥活性上差異不大，但(S)-對(duì)映體在安全性方面表現(xiàn)更優(yōu)，引發(fā)行為毒性的劑量遠(yuǎn)高于(R)-對(duì)映體，因此被選為候選藥物。

•雙重特性的顯現(xiàn)：最令人興奮的是，沙芬酰胺 不僅展現(xiàn)出了強(qiáng)大的電壓依賴(lài)性鈉通道阻滯能力（這是其抗癲癇活性的基礎(chǔ)），還被意外發(fā)現(xiàn)是一個(gè)極其強(qiáng)效且高度選擇性的MAO-B抑制劑。

這種獨(dú)特的“一石二鳥(niǎo)”特性——既能通過(guò)抑制MAO-B提升多巴胺水平，又能通過(guò)離子通道調(diào)節(jié)抑制谷氨酸釋放——讓研究人員意識(shí)到，這個(gè)本為癲癇設(shè)計(jì)的分子，可能是帕金森病治療領(lǐng)域夢(mèng)寐以求的“圣杯”。于是，研發(fā)方向發(fā)生了戰(zhàn)略性轉(zhuǎn)折，沙芬酰胺 正式踏上了抗帕金森病的征途。

二、藥理學(xué)機(jī)制：雙重靶點(diǎn)

與傳統(tǒng)單靶點(diǎn)藥物不同，沙芬酰胺 具有高度差異化的多模式作用機(jī)制，這為其在PD治療中的廣泛應(yīng)用奠定了理論基礎(chǔ)。

       1. 高選擇性、可逆的MAO-B抑制

沙在帕金森病的早期和中期，治療的核心目標(biāo)是維持紋狀體內(nèi)多巴胺的濃度。單胺氧化酶B（MAO-B）是負(fù)責(zé)降解突觸間隙多巴胺的關(guān)鍵酶。

•極致的選擇性

沙芬酰胺 對(duì)MAO-B表現(xiàn)出了驚人的選擇性。體外實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，它抑制MAO-B的能力是抑制MAO-A（主要負(fù)責(zé)代謝5-羥色胺和去甲腎上腺素）的1000至5000倍。這種高選擇性至關(guān)重要，因?yàn)樗鼜母�本上避免了非選擇性MAO抑制劑常見(jiàn)的“奶酪效應(yīng)”。患者在服用 沙芬酰胺 時(shí)，無(wú)需像服用老一代藥物那樣嚴(yán)格限制富含酪胺的食物（如陳年奶酪、紅酒），極大地提高了患者的生活質(zhì)量和依從性。

•可逆性的優(yōu)勢(shì)

與 司來(lái)吉蘭（Selegiline）和 雷沙吉蘭（Rasagiline）等不可逆的“自殺性”抑制劑不同，沙芬酰胺 是一種可逆性抑制劑。不可逆抑制劑會(huì)與酶形成共價(jià)鍵，永久性地破壞酶的活性，機(jī)體必須合成新的酶蛋白才能恢復(fù)功能，這一過(guò)程可能需要數(shù)周。而 沙芬酰胺 與MAO-B的結(jié)合是動(dòng)態(tài)平衡的，一旦停藥，酶活性可在數(shù)小時(shí)至一天內(nèi)恢復(fù)。這種特性賦予了臨床醫(yī)生極大的靈活性，特別是在需要緊急手術(shù)或調(diào)整藥物方案時(shí)，安全性更高。

       2. 離子通道阻滯與非多巴胺能調(diào)節(jié)

這是 沙芬酰胺 區(qū)別于其他MAO-B抑制劑的核心特征。

•鈉通道阻滯

電生理研究證實(shí)，沙芬酰胺 呈狀態(tài)依賴(lài)性地阻斷電壓門(mén)控鈉通道，優(yōu)先結(jié)合于失活態(tài)通道。這意味著它能選擇性地抑制病理狀態(tài)下的高頻神經(jīng)元放電，而不影響正常的低頻生理放電。

•谷氨酸釋放抑制

通過(guò)調(diào)節(jié)N型鈣通道，沙芬酰胺 能有效抑制突觸前膜興奮性氨基酸（谷氨酸）的過(guò)度釋放。鑒于谷氨酸興奮性毒性在PD神經(jīng)退行性變及異動(dòng)癥發(fā)生中的關(guān)鍵作用，這一機(jī)制提示沙芬酰胺可能具有神經(jīng)保護(hù)及抗異動(dòng)癥的潛力。

_{沙芬酰胺在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的多種作用（doi:10.1016/j.brainresbull.2020.12.01）}

三、臨床前及臨床評(píng)價(jià)

在進(jìn)入人體試驗(yàn)之前，沙芬酰胺 在動(dòng)物模型中經(jīng)歷了一系列嚴(yán)苛的測(cè)試，這些數(shù)據(jù)為其獨(dú)特的雙重機(jī)制提供了堅(jiān)實(shí)的生物學(xué)證據(jù)。

      1. 抗癲癇譜系的確認(rèn)

鑒于其身世，沙芬酰胺 首先在嚙齒類(lèi)動(dòng)物的癲癇模型中證明了自己。在最大電擊（MES）模型中，沙芬酰胺 通過(guò)口服和腹腔注射均顯示出強(qiáng)效的抗驚厥作用，其ED50值與 苯妥英鈉、卡馬西平 等經(jīng)典藥物相當(dāng)甚至更優(yōu)。更重要的是，它對(duì)化學(xué)誘導(dǎo)的癲癇（如荷包牡丹堿、苦味毒素誘導(dǎo)）也有效，這表明其作用機(jī)制不同于單純的GABA能藥物，印證了其鈉通道阻滯劑的屬性。

      2. 帕金森病模型的全面勝利

在確認(rèn)了MAO-B抑制活性后，研究重心轉(zhuǎn)移到了帕金森病模型上。

•MPTP模型（小鼠與靈長(zhǎng)類(lèi)）：MPTP是一種能夠選擇性破壞多巴胺神經(jīng)元的毒素。在MPTP處理的小鼠和獼猴中，沙芬酰胺 被證明能夠顯著增強(qiáng)左旋多巴的療效。數(shù)據(jù)顯示，當(dāng)給予閾下劑量（原本無(wú)效的低劑量）的 左旋多巴 時(shí)，如果聯(lián)用 沙芬酰胺，動(dòng)物的運(yùn)動(dòng)功能得到了完全恢復(fù)。這證明了其“多巴胺節(jié)省”（Dopamine-sparing）效應(yīng)。

•6-OHDA大鼠模型：這是經(jīng)典的單側(cè)損毀模型。注射6-羥基多巴胺（6-OHDA）的大鼠在接受左旋多巴治療時(shí)會(huì)產(chǎn)生向健側(cè)的旋轉(zhuǎn)行為。長(zhǎng)期使用 左旋多巴 會(huì)導(dǎo)致旋轉(zhuǎn)持續(xù)時(shí)間縮短（模擬“劑末效應(yīng)”）。沙芬酰胺 不僅延長(zhǎng)了 左旋多巴 的起效時(shí)間，還有效減少了與異動(dòng)癥相關(guān)的異常行為模式。

•微透析技術(shù)的直接證據(jù)：研究人員利用腦微透析技術(shù)，直接測(cè)量了帕金森病模型大鼠紋狀體和黑質(zhì)區(qū)域的神經(jīng)遞質(zhì)水平。結(jié)果令人振奮：沙芬酰胺 在給藥后，不僅使得突觸間隙的多巴胺水平顯著上升，而且顯著降低了由刺激誘發(fā)的谷氨酸水平升高。這是其“非多巴胺能機(jī)制”在活體動(dòng)物中的直接證據(jù)。

這些扎實(shí)的臨床前數(shù)據(jù)，不僅確認(rèn)了 沙芬酰胺 的安全性和有效性，更描繪出了一幅清晰的藥理學(xué)圖譜，為隨后的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)指明了方向：它不僅僅是一個(gè)MAO-B抑制劑，更是一個(gè)能夠調(diào)節(jié)谷氨酸網(wǎng)絡(luò)的神經(jīng)穩(wěn)定劑。

四、臨床開(kāi)發(fā)征程：循證醫(yī)學(xué)的里程碑

沙芬酰胺 的臨床開(kāi)發(fā)計(jì)劃宏大而嚴(yán)謹(jǐn)，涵蓋了從早期到晚期各個(gè)階段的帕金森病患者。通過(guò)一系列代號(hào)為016、018、SETTLE和MOTION的大型多中心臨床試驗(yàn)，沙芬酰胺 逐步確立了其在帕金森病治療版圖中的地位。

沙芬酰胺全球臨床試驗(yàn)

_{圖源：摩熵醫(yī)藥數(shù)據(jù)庫(kù)}

      1. 早期帕金森病的探索（MOTION研究）

雖然最終獲批的主要適應(yīng)癥是晚期PD，但 沙芬酰胺 在早期PD中的探索同樣具有科學(xué)價(jià)值。

研究設(shè)計(jì)：MOTION研究是一項(xiàng)為期24周的雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，旨在評(píng)估 沙芬酰胺（50mg和100mg）作為單一多巴胺受體激動(dòng)劑（如羅匹尼羅、普拉克索）的輔助治療，對(duì)早期帕金森病患者的療效。

結(jié)果分析：結(jié)果顯示，沙芬酰胺100mg組在統(tǒng)一帕金森病評(píng)定量表（UPDRS）第三部分（運(yùn)動(dòng)檢查）評(píng)分上優(yōu)于安慰劑組。雖然部分主要終點(diǎn)在統(tǒng)計(jì)學(xué)上僅達(dá)到邊緣顯著，但帕金森病生活質(zhì)量問(wèn)卷（PDQ-39）的改善表明患者的主觀感受得到了提升。

深層洞察：早期PD患者大腦的代償機(jī)制尚存，谷氨酸系統(tǒng)的失衡尚不嚴(yán)重。因此，沙芬酰胺 在這個(gè)階段主要發(fā)揮的是MAO-B抑制作用。其抗谷氨酸的“重武器”在早期可能顯得英雄無(wú)用武之地，這解釋了為何其在晚期波動(dòng)型患者中的效果更為驚艷。

      2. 晚期帕金森病的關(guān)鍵戰(zhàn)役（016號(hào)與SETTLE研究）

沙芬酰胺 真正的舞臺(tái)在于那些正在經(jīng)歷“劑末效應(yīng)”折磨的中晚期患者。在這些患者中，單純?cè)黾幼笮�多巴劑量往往�?huì)導(dǎo)致難以忍受的異動(dòng)癥。

016號(hào)研究及其擴(kuò)展研究（018號(hào)）

•研究背景：這是一項(xiàng)針對(duì)接受左旋多巴治療但仍有運(yùn)動(dòng)波動(dòng)（每天“關(guān)”期超過(guò)1.5小時(shí)）的患者的III期臨床試驗(yàn)。

•關(guān)鍵數(shù)據(jù)：經(jīng)過(guò)6個(gè)月的治療，沙芬酰胺組（50mg和100mg）患者的每日平均“開(kāi)”期（ON time）增加了約0.55至0.6小時(shí)，且這種增加是沒(méi)有伴隨煩人異動(dòng)癥的高質(zhì)量“開(kāi)”期。與此同時(shí)，每日“關(guān)”期（OFF time）顯著減少。

•長(zhǎng)期療效（018號(hào)研究）：隨后進(jìn)行的為期18個(gè)月的擴(kuò)展研究（總計(jì)2年）表明，這種獲益并非曇花一現(xiàn)，而是能夠長(zhǎng)期維持。更令人矚目的是，事后分析發(fā)現(xiàn)，在基線時(shí)就有中重度異動(dòng)癥的患者亞組中，使用沙芬酰胺100mg治療后，其異動(dòng)癥評(píng)分（DRS）竟然出現(xiàn)了統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的下降。

•臨床意義：這在抗帕金森藥物中極為罕見(jiàn)。通常，增加多巴胺能藥物會(huì)加重異動(dòng)癥，而沙芬酰胺卻在改善運(yùn)動(dòng)功能的同時(shí)，并未惡化甚至改善了異動(dòng)癥，這強(qiáng)有力地佐證了其抗谷氨酸機(jī)制的臨床價(jià)值。

SETTLE研究：全球數(shù)據(jù)的拼圖

•全球視野：SETTLE研究是一項(xiàng)國(guó)際多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，進(jìn)一步驗(yàn)證了 沙芬酰胺 在更廣泛人群中的療效。

•結(jié)果復(fù)現(xiàn)：結(jié)果與016號(hào)研究高度一致。沙芬酰胺 組的“開(kāi)”期平均增加了0.96小時(shí)，UPDRS III評(píng)分顯著改善（-3.4分 vs 安慰劑 -1.8分）。

•圖表解析：如果我們將SETTLE研究的數(shù)據(jù)可視化，可以看到 沙芬酰胺 組的療效曲線在治療初期就與安慰劑組分離，并一直保持優(yōu)勢(shì)到第24周。這表明其起效迅速且療效持久。

      3. 認(rèn)知與生活質(zhì)量的改善

除了硬性的運(yùn)動(dòng)指標(biāo)，臨床試驗(yàn)還關(guān)注了患者的非運(yùn)動(dòng)癥狀。在多項(xiàng)研究中，沙芬酰胺 組患者在PDQ-39（帕金森病生活質(zhì)量問(wèn)卷）的總分及情感健康、身體不適等維度上均有顯著改善。一些探索性分析還提示，沙芬酰胺 可能對(duì)執(zhí)行功能和工作記憶有積極影響，這可能與其調(diào)節(jié)皮層谷氨酸傳遞有關(guān)。

五、真實(shí)世界研究：超越試驗(yàn)室的驗(yàn)證

隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）是藥物上市的金標(biāo)準(zhǔn)，但真實(shí)世界證據(jù)（RWE）才是檢驗(yàn)藥物在復(fù)雜臨床實(shí)踐中表現(xiàn)的試金石。SYNAPSES研究正是為此而來(lái)。

      1. SYNAPSES研究：全景掃描

•規(guī)模與人群：這是一項(xiàng)覆蓋歐洲六國(guó)、納入超過(guò)1600名患者的大型觀察性研究。與嚴(yán)格篩選的RCT不同，SYNAPSES納入了大量通常被排除在外的患者：75歲以上的高齡患者、伴有精神疾病的患者、以及合并多種慢性病的患者。這代表了醫(yī)生在門(mén)診中真實(shí)面對(duì)的帕金森病人群。

•核心發(fā)現(xiàn)：

安全性驗(yàn)證： 即便在這些脆弱人群中，沙芬酰胺并未表現(xiàn)出新的安全信號(hào)。其不良反應(yīng)發(fā)生率與RCT研究一致，證明了其優(yōu)異的耐受性。

療效確認(rèn)： 真實(shí)世界中的運(yùn)動(dòng)波動(dòng)改善情況與臨床試驗(yàn)高度吻合。約40%以上的患者在UPDRS評(píng)分上獲得了臨床顯著改善。

      2. 捕捉非運(yùn)動(dòng)癥狀的改善

SYNAPSES研究及其他觀察性研究還捕捉到了 沙芬酰胺 對(duì)非運(yùn)動(dòng)癥狀（NMS）的潛在益處，這些往往是RCT容易忽略的“次要終點(diǎn)”。

•疼痛緩解：帕金森病患者常遭受不明原因的疼痛。數(shù)據(jù)顯示，沙芬酰胺 能顯著改善肌肉骨骼疼痛和波動(dòng)相關(guān)的疼痛。機(jī)制可能涉及其對(duì)脊髓背角谷氨酸傳遞的抑制以及對(duì)痛覺(jué)傳導(dǎo)通路的調(diào)節(jié)。

•改善抑郁與快感缺失：通過(guò)抑制MAO-B，沙芬酰胺 增加了突觸間隙的多巴胺，這不僅改善運(yùn)動(dòng)，也強(qiáng)化了大腦的獎(jiǎng)賞回路。觀察性數(shù)據(jù)顯示，患者的GRID-HAMD（抑郁量表）評(píng)分和淡漠癥狀有所減輕。

•睡眠質(zhì)量：部分研究指出，沙芬酰胺 能改善患者的主觀睡眠質(zhì)量，減少日間嗜睡。這可能與其對(duì)夜間運(yùn)動(dòng)癥狀的控制以及對(duì)覺(jué)醒系統(tǒng)的調(diào)節(jié)有關(guān)。

沙芬酰胺對(duì)帕金森病患者生活質(zhì)量的影響

     六、安全性、耐受性與藥代動(dòng)力學(xué)

在慢性病的長(zhǎng)期管理中，藥物的安全性往往比療效更為關(guān)鍵。沙芬酰胺 在此方面交出了一份令人滿意的答卷。

       1. 藥代動(dòng)力學(xué)（PK）：優(yōu)異的成藥性

•吸收迅速：口服后吸收極快，達(dá)峰時(shí)間（Tmax）僅需2-4小時(shí)。生物利用度高達(dá)95%，意味著藥物幾乎全部被身體利用。

•線性動(dòng)力學(xué)：劑量與血藥濃度成正比。這使得醫(yī)生在調(diào)整劑量時(shí)非常有底氣，無(wú)需擔(dān)心非線性的蓄積風(fēng)險(xiǎn)。

•不受飲食影響：這是一個(gè)巨大的臨床優(yōu)勢(shì)。左旋多巴 需要空腹服用以避免蛋白競(jìng)爭(zhēng)，而 沙芬酰胺 可以隨時(shí)服用，不受進(jìn)食影響，極大地提高了患者的便利性。

       2. 代謝與藥物相互作用（DDI）

•獨(dú)特的代謝路徑：沙芬酰胺 主要通過(guò)非微粒體酰胺酶代謝為無(wú)活性的 沙芬酰胺酸 ，其次才是通過(guò)CYP3A4進(jìn)行微弱的代謝。

•極低的DDI風(fēng)險(xiǎn)：由于它不依賴(lài)細(xì)胞色素P450酶系（CYP450）進(jìn)行主要代謝，也不強(qiáng)烈抑制或誘導(dǎo)這些酶，因此它與高血壓藥、他汀類(lèi)藥物、抗抑郁藥等老年人常用藥物發(fā)生相互作用的概率極低。這對(duì)于往往身患多種疾病的老年帕金森患者來(lái)說(shuō)，是一個(gè)巨大的安全保障。

       3. 不良反應(yīng)譜

在匯總的安全性分析中，沙芬酰胺 最常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括惡心、頭暈、失眠和直立性低血壓，但發(fā)生率與安慰劑組差異很小。

•眼部安全性：在早期的動(dòng)物毒理實(shí)驗(yàn)中，曾觀察到大鼠視網(wǎng)膜病變。為此，臨床試驗(yàn)進(jìn)行了長(zhǎng)達(dá)2年的嚴(yán)格眼科監(jiān)測(cè)。結(jié)果顯示，在人類(lèi)患者中未發(fā)現(xiàn)任何視網(wǎng)膜退化或眼科異常，徹底排除了這一顧慮。

•無(wú)飲食限制：由于對(duì)MAO-B的高選擇性，患者在治療劑量下無(wú)需擔(dān)心攝入酪胺引起的高血壓危象，無(wú)需忌口。

_{西班牙患者接受沙芬酰胺治療12個(gè)月后，按年齡、合并癥和精神狀況劃分的不良反應(yīng)百分比}

     七、結(jié)語(yǔ)

沙芬酰胺 的成功研發(fā)，是基于對(duì)疾病病理生理學(xué)深入理解基礎(chǔ)上的理性藥物設(shè)計(jì)典范。它從早期的抗癲癇研究中從頭再來(lái)，最終確立了其在帕金森病治療領(lǐng)域獨(dú)特的“多巴胺能+非多巴胺能”雙重調(diào)節(jié)地位。

作為一種已在歐美獲批上市的創(chuàng)新藥物，沙芬酰胺 不僅為中晚期PD患者提供了一種有效控制運(yùn)動(dòng)波動(dòng)的新選擇，其獨(dú)特的離子通道調(diào)節(jié)作用也為未來(lái)探索其在神經(jīng)保護(hù)及其他神經(jīng)精神疾病中的應(yīng)用留下了廣闊的想象空間。

       原文標(biāo)題 : 沙芬酰胺：從抗癲癇到抗帕金森，雙重機(jī)制或引領(lǐng)神經(jīng)治療新方向