安進(jìn)賭輸了。

2021年6月，安進(jìn)以4億美元首付款、高至8.5億美元的潛在里程碑付款以及未來(lái)銷(xiāo)售分成，從日本制藥企業(yè)協(xié)和麒麟獲得OX40單抗rocatinlimab在日本外的全球權(quán)益。

引進(jìn)之后，安進(jìn)火力全開(kāi)，推進(jìn)一系列臨床試驗(yàn)。遺憾的是，雖然rocatinlimab在AD領(lǐng)域取得了2項(xiàng)三期臨床的成功，卻沒(méi)能和安進(jìn)走到最后。

2026年1月30日，雙方宣布終止rocatinlimab的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化合作。表面上，這項(xiàng)商業(yè)決策是安進(jìn)基于戰(zhàn)略性產(chǎn)品組合優(yōu)先級(jí)調(diào)整的結(jié)果。但潛臺(tái)詞是，rocatinlimab不夠好，難以跨越度普利尤這座大山。

某種程度上，rocatinlimab與OX40靶點(diǎn)的遭遇，也映自免領(lǐng)域新生代藥物的共同困境：想要成為現(xiàn)有療法的顛覆者，并不總是那么容易。

/ 01 /安進(jìn)的賭局

安進(jìn)之所以引進(jìn)rocatinlimab，是在豪賭自免的未來(lái)。

OX40及其配體OX40L分別屬于TNFR和TNF超家族成員。OX40L和OX40分別主要由抗原呈遞細(xì)胞（APC）和活化T細(xì)胞表達(dá)，抗原識(shí)別后啟動(dòng)的OX40L/OX40信號(hào)傳導(dǎo)可促進(jìn)T細(xì)胞增殖與存活，通過(guò)共刺激信號(hào)激活Treg、Th1、Th17、Th2等多條T細(xì)胞通路；若缺乏該信號(hào)，T細(xì)胞功能則受抑制。

在炎癥微環(huán)境中，APC表面OX40L表達(dá)上調(diào)，進(jìn)一步放大抗原特異性T細(xì)胞反應(yīng)及促炎細(xì)胞因子分泌。

在多種炎癥性和自身免疫性疾病中，OX40L和OX40存在表達(dá)升高的現(xiàn)象，如特應(yīng)性皮炎、哮喘、多發(fā)性硬化癥、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸病、克羅恩病和系統(tǒng)性紅斑狼瘡。鑒于其在T細(xì)胞激活中的上游調(diào)控地位，阻斷該相互作用可有效抑制T細(xì)胞相關(guān)病理性免疫應(yīng)答，由此催生了OX40/OX40L靶向療法的研發(fā)熱潮。

而rocatinlimab則是該領(lǐng)域的領(lǐng)跑者之一，且早期結(jié)果驚艷。2022年12月，安進(jìn)公布的rocatinlimab在特應(yīng)性皮炎中的二期數(shù)據(jù)顯示，接受4種不同劑量rocatinlimab治療的患者組的EASI評(píng)分與安慰劑組相比，均獲得統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著改善。

600mg每?jī)芍埽≦2W）組EASI降低57.4%，300mgQ2W組降低61.1%，安慰劑組降低15%（所有劑量組與安慰劑相比，P<0.001）。

在特應(yīng)性皮炎藥物中，上述結(jié)果具有較強(qiáng)競(jìng)爭(zhēng)力，也正因此安進(jìn)全力推進(jìn)三期臨床。只是，rocatinlimab三期臨床成功達(dá)標(biāo)，結(jié)局卻依舊悲壯。

/ 02 /臨床成功但不夠出色

單純從臨床探索來(lái)看，rocatinlimab是成功的。2025年，安進(jìn)便宣布IGNITE、SHUTTLE兩項(xiàng)三期臨床成功。

IGNITE針對(duì)接受過(guò)生物制劑或JAK抑制劑治療的中重度特應(yīng)性皮炎患者，而SHUTTLE則是聯(lián)合局部皮質(zhì)類(lèi)固醇藥物或鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（TCS/TCI），對(duì)比安慰劑聯(lián)合TCS/TCI治療中重度特應(yīng)性皮炎患者的效果。

結(jié)果顯示，rocatinlimab在第24周時(shí)達(dá)成共同主要終點(diǎn)（EASI-75及vIGA-AD0/1應(yīng)答）及全部關(guān)鍵次要終點(diǎn)。

只是，特應(yīng)性皮炎領(lǐng)域競(jìng)爭(zhēng)激烈，度普利尤就是rocatinlimab難以越過(guò)的大山。例如，在非頭對(duì)頭情況下，SHUTTLE結(jié)果顯示，rocatinlimab的潛力遠(yuǎn)低于度普利尤。

具體來(lái)說(shuō)，治療第24周，低劑量組和高劑量組分別有54.1%和52.3%的患者達(dá)到EASI75，與安慰劑組之間的差異分別為30.4%和28.7%。

而度普利尤CHRONOS研究顯示，在聯(lián)合TCS的情況下，QW組和Q2W組EASI75比例均超過(guò)60%，且與安慰劑組的差異均超過(guò)40%。

度普利尤在AD領(lǐng)域深耕多年，且有療效優(yōu)勢(shì)，在這樣的情況下，安進(jìn)的放棄似乎也在情理之中。

/ 03 /非意外死亡的代價(jià)

這次賭局，安進(jìn)失敗的代價(jià)慘重。

正如上文提及，安進(jìn)開(kāi)展了一系列臨床，僅rocatinlimab已針對(duì)中重度AD開(kāi)展8項(xiàng)III期研究，目前已完成所有研究的患者招募工作，共招募超過(guò)3300名患者。

另外，rocatinlimab治療中重度哮喘患者的一項(xiàng)二期臨床研究正在進(jìn)行中，rocatinlimab治療結(jié)節(jié)性癢疹患者的一項(xiàng)三期臨床研究已完成患者招募。

很顯然，除了4億美元首付款，臨床的費(fèi)用也不菲。不過(guò)，對(duì)于藥企來(lái)說(shuō)，安進(jìn)這種止損策略非常有必要，也給后來(lái)者提了一個(gè)醒。

過(guò)去幾十年，自免領(lǐng)域龐大的市場(chǎng)體量吸引了眾多藥企入局，靶點(diǎn)迭代更是層出不窮——特應(yīng)性皮炎市場(chǎng)的競(jìng)爭(zhēng)態(tài)勢(shì)便是典型縮影。

度普利尤單抗的“吸金”能力有目共睹，這讓后來(lái)者們蠢蠢欲動(dòng)。一方面，特應(yīng)性皮炎患者規(guī)模龐大，市場(chǎng)基礎(chǔ)扎實(shí)；另一方面，該疾病致病機(jī)制尚未完全明確，目前無(wú)法徹底治愈，患者需長(zhǎng)期用藥，需求具備持續(xù)性。

更關(guān)鍵的是，現(xiàn)有治療藥物普遍存在明顯短板：要么副作用較大，要么患者依從性不高。以度普利尤單抗為例，其需每?jī)芍芙o藥一次，不少特應(yīng)性皮炎患者會(huì)出現(xiàn)“針頭疲勞”，尤其是兒科患者常因懼怕針頭而影響用藥。

這些痛點(diǎn)，意味著特應(yīng)性皮炎治療領(lǐng)域仍存在極大的臨床未滿足需求。

巨大的市場(chǎng)空間與未被填補(bǔ)的需求缺口，也讓賽道內(nèi)的潛在挑戰(zhàn)者身價(jià)水漲船高。比如Amlitelimab的原研企業(yè)Kymab，便被賽諾菲以超10億美元收購(gòu)。但顯然，“狙擊與被狙擊、競(jìng)爭(zhēng)與追趕”注定是特應(yīng)性皮炎市場(chǎng)的常態(tài)：后來(lái)者首先要跨越度普利尤單抗這座“大山”，其次還得扛住其他競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手的沖擊。

只是現(xiàn)實(shí)往往更殘酷——對(duì)很多挑戰(zhàn)者來(lái)說(shuō)，第一步“越過(guò)度普利尤單抗”就已難以實(shí)現(xiàn)，更遑論第二步。

安進(jìn)的結(jié)局則是在進(jìn)一步提醒市場(chǎng)，即便是二期數(shù)據(jù)驚艷，最終非意外“折戟”也是正常的。

       原文標(biāo)題 : 一個(gè)自免新星的非意外“死亡”