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沉默的基因，百億的戰(zhàn)爭(zhēng)：小核酸技術(shù)破壁敲開(kāi)藥物新世界大門(mén)丨黃金眼

2026-02-05 09:37

巨頭重金押注，交易屢破天價(jià)，風(fēng)向已然清晰。一條名為“小核酸”的賽道，正從實(shí)驗(yàn)室的冷板凳上起身，快步走向產(chǎn)業(yè)舞臺(tái)的中央。

小核酸：從“不可成藥”到“精準(zhǔn)可及”

傳統(tǒng)藥物如同鎖匠，在人體蛋白質(zhì)的復(fù)雜結(jié)構(gòu)上尋找鎖孔（靶點(diǎn)）。但人類基因組中，超過(guò)80%的疾病相關(guān)靶點(diǎn)屬于“不可成藥”——它們的結(jié)構(gòu)太光滑、太隱蔽，讓小分子和抗體都無(wú)從下手。

小核酸藥物，帶來(lái)了第三種思路：它不執(zhí)著于鎖孔，而是直接去找制造鎖的“圖紙”。

通過(guò)siRNA、ASO等短鏈核酸分子，小核酸藥物能在信使RNA（mRNA）層面，以堿基互補(bǔ)配對(duì)的精確法則，沉默或調(diào)控致病基因的表達(dá)。這相當(dāng)于在錯(cuò)誤指令被執(zhí)行前，就將其精準(zhǔn)攔截。

其顛覆性體現(xiàn)于三個(gè)維度：

首先是突破“不可成藥”靶點(diǎn)局限。小核酸藥物憑借堿基互補(bǔ)配對(duì)的特異性，可直接作用于這些“不可成藥”靶點(diǎn)，為疾病治療開(kāi)辟新路徑。例如，針對(duì)脊髓性肌萎縮癥（SMA）的ASO藥物諾西那生鈉，正是通過(guò)靶向SMN2基因，彌補(bǔ)了傳統(tǒng)藥物無(wú)法干預(yù)該疾病關(guān)鍵基因的空白。

同時(shí)具備精準(zhǔn)性與長(zhǎng)效性雙重優(yōu)勢(shì)。在精準(zhǔn)性上，小核酸藥物通過(guò)嚴(yán)格的堿基互補(bǔ)配對(duì)沉默靶基因，脫靶率較小分子藥物大幅降低，顯著提升治療安全性；在長(zhǎng)效性上，其半衰期大幅延長(zhǎng)，以降脂siRNA藥物英克司蘭為例，每6個(gè)月給藥1次即可維持療效，較傳統(tǒng)每日口服降脂藥，患者用藥負(fù)擔(dān)大幅降低，治療依從性提升。

此外小核酸還有研發(fā)效率與臨床開(kāi)發(fā)成功率顯著的優(yōu)勢(shì)�；谛蛄性O(shè)計(jì)的模塊化開(kāi)發(fā)模式，小核酸藥物研發(fā)周期較抗體藥物縮短2-3年；根據(jù)Alnylam披露的數(shù)據(jù)，在臨床1期至3期階段，其累計(jì)轉(zhuǎn)化率達(dá)到64.4%，而靶向藥領(lǐng)域、醫(yī)藥行業(yè)整體的轉(zhuǎn)化率分別只有10.3%和5.7%，小核酸臨床轉(zhuǎn)化率顯著。

技術(shù)破壁巨量增量市場(chǎng)打開(kāi)

小核酸藥物的療效，一半在于序列設(shè)計(jì)，另一半則取決于能否安全、精準(zhǔn)地送達(dá)目標(biāo)細(xì)胞。

遞送系統(tǒng)，是制約其發(fā)展的最關(guān)鍵瓶頸，也是價(jià)值爆發(fā)的核心引擎。早期的小核酸藥物大多局限于肝臟，因?yàn)橹|(zhì)納米顆粒（LNP）等遞送技術(shù)天然傾向于肝靶向。而近年來(lái)的突破，正將戰(zhàn)火引向更廣闊的疆域。

不同遞送技術(shù)針對(duì)不同組織靶點(diǎn)形成差異化解決方案，目前已經(jīng)逐步實(shí)現(xiàn)從肝靶向到跨腦遞送、肺靶向等肝外靶向的技術(shù)突破；適應(yīng)癥方面，從罕見(jiàn)疾病及心血管疾病，到減重等重大代謝領(lǐng)域以及CNS甚至腫瘤領(lǐng)域的延伸。

小核酸藥物的研發(fā)中，ASO和siRNA仍是小核酸藥物的研發(fā)重點(diǎn)，在整體研發(fā)中占比分別為38%和32%。FDA已批準(zhǔn)19種小核酸藥物在全球范圍內(nèi)上市，其中包括11種ASO藥物、6種siRNA藥物和2種核酸適體（包括已從市場(chǎng)上撤回的產(chǎn)品），已上市的核酸藥物中有13種靶向遺傳性疾病，3種靶向眼科疾病，1種靶向心血管疾病，1種靶向神經(jīng)退行性疾病，1種靶向代謝性疾病。

在目前在研的siRNA藥物中，布局適應(yīng)癥已經(jīng)從過(guò)去的罕見(jiàn)病向重大慢性病及神經(jīng)疾病領(lǐng)域延伸，糖脂代謝、心血管相關(guān)疾病為主要應(yīng)用領(lǐng)域，兩者占到在研siRNA管線的64%。腎相關(guān)代謝疾病例如高尿酸等僅次其后，CNS疾病例如阿爾茲海默癥、帕金森病也是布局方向之一。另外已經(jīng)有企業(yè)嘗試siRNA在癌癥疫苗領(lǐng)域的研究。

資料來(lái)源：中國(guó)醫(yī)藥創(chuàng)新促進(jìn)會(huì)，各公司官網(wǎng)

2025年10月，諾華以120億美元巨資收購(gòu)的Avidity公司，這也是近十幾年來(lái)諾華規(guī)模最大的一筆收購(gòu)，意在其現(xiàn)有管線及AOC平臺(tái)，利用抗體介導(dǎo)的靶向性，能將小核酸藥物遞送至肌肉、心臟乃至中樞神經(jīng)系統(tǒng)。同時(shí)，Arrowhead的TRiM平臺(tái)等也因其多器官靶向的靈活性為其新一代管線的開(kāi)發(fā)提供技術(shù)基礎(chǔ)。

同年，國(guó)內(nèi)頭部企業(yè)舶望制藥與Novartis圍繞siRNA管線再次達(dá)成合作，共同探索BW-00112在高血壓領(lǐng)域的治療潛力，舶望取得1.6億美元首付款與53.6億美元潛在總金額。

接下來(lái)，諾華LP（a）藥物Pelacarsen將于2026H1讀出3期臨床數(shù)據(jù)；減肥領(lǐng)域，INHBE靶點(diǎn)和ALK7靶點(diǎn)數(shù)據(jù)持續(xù)驗(yàn)證；后續(xù)還有多個(gè)靶點(diǎn)臨床數(shù)據(jù)持續(xù)讀出，小核酸藥物正在不斷爆發(fā)。

數(shù)據(jù)顯示，全球小核酸藥物市場(chǎng)規(guī)模已從2019年的27億美元增長(zhǎng)到2024年的57億美元，復(fù)合年增長(zhǎng)率為16.2%。根據(jù)沙利文預(yù)測(cè)，2029年及2034年將分別達(dá)到206億美元及549億美元，2024年至2029年的復(fù)合年增長(zhǎng)率為29.4%，2029年至2034年的復(fù)合年增長(zhǎng)率為21.6%。

按類型分布來(lái)看，siRNA市場(chǎng)占比逐步提升，2019年為2億美元（占比7%），2024年增長(zhǎng)為24億元美元（占比為44.5%），增長(zhǎng)勢(shì)頭迅猛，未來(lái)siRNA藥物有望成為小核酸中的主流細(xì)分。

資料來(lái)源：瑞博生物招股書(shū)，弗若斯特沙利文

國(guó)內(nèi)企業(yè)實(shí)現(xiàn)從跟隨到并跑

當(dāng)前，中國(guó)創(chuàng)新藥出海加速，其中舶望制藥、邁威生物、靖因藥業(yè)等中國(guó)企業(yè)通過(guò)授權(quán)交易將siRNA資產(chǎn)推向全球，交易金額屢破10億美元，標(biāo)志著中國(guó)小核酸創(chuàng)新能力獲得國(guó)際認(rèn)可。

當(dāng)前有石藥集團(tuán)、瑞博生物、圣諾醫(yī)藥、舶望制藥、大睿生物、靖因生物、圣因生物等研發(fā)平臺(tái)型企業(yè)，其中石藥推進(jìn)成熟靶點(diǎn)的中美臨床，力爭(zhēng)雙鏈siRNA療效優(yōu)勢(shì)；瑞博既有肝外遞送技術(shù)，又布局PCSK9等熱門(mén)靶點(diǎn)；圣諾既有雙靶點(diǎn)技術(shù)，又深耕腫瘤適應(yīng)癥；而中生制藥通過(guò)收購(gòu)赫吉亞快速切入小核酸賽道，主打LPa超長(zhǎng)效年制劑，目前已進(jìn)入2期臨床階段。